1300章 聯合方案
清晨六點，三博研究所ICU外的走廊。
周敏蜷縮在椅子上，身上蓋著魔都來的李超醫生給的薄毯。七天，她像在懸崖邊走了七個來回。丈夫沈國華的黃疸消退，意識清醒，CA19-9下降，這是奇蹟的曙光，可是那曙光還是很微弱，隨時可能被下一陣風撲滅。
病房內，沈國華半靠著，身上連著七八條管線。人工肝的血液管路發出低沉的執行聲，暗紅的血液從一側流出，經過冰冷的膜柱，再從另一側流回。他的臉頰凹陷，眼窩深陷，但眼睛裡有了一點點光，那是疼痛暫緩後，生命本能重新燃起的微火。
“感覺……肚子裡那塊石頭，好像……鬆了點。”他聲音嘶啞，每說幾個字就要喘口氣。
徐志良仔細檢查腹部的張力，確實，原先硬如木板的左上腹，觸感柔和了一些。“腫瘤可能在縮小，對周圍組織的壓迫減輕了。”他謹慎地說，沒提有效這個詞，在腫瘤治療裡，暫時的緩解和長期的有效是兩回事。
楊平站在螢幕前看著單細胞測序的分析圖。螢幕上，代表腫瘤細胞的紅色點陣正在發生變化：一部分紅點黯淡下去，另一部分紅點卻改變了顏色，呈現出詭異的紫藍色，並且表面標記物的組合模式發生了漂移。
“看這裡，”楊平指向那簇紫藍色細胞群，“這部分細胞下調了我們靶向的受體A，同時上調了受體B和免疫抑制分子PD-L1。它們在學習逃避，而且試圖讓免疫系統沉默。”
“適應性抵抗。”宋子墨倒吸一口涼氣，“比我們預想的來得快，而且機制更復雜。”
“如果我們現在有雙靶點載體就好了。”唐順嘆氣，“同時鎖定A和B，它們就沒那麼容易逃掉。”
“實驗室裡的雙靶點原型，動物實驗剛完成安全性驗證，有效性資料還沒出來。”徐志良翻著報告，“而且……生產流程……全部要重新建立。”
楊平沉默地盯著螢幕，腦海中飛速計算。沈國華的身體經不起第二次強烈免疫攻擊，但如果不繼續施加壓力，這些學會了抵抗的腫瘤細胞會迅速增殖，捲土重來。
現在的方法其實是過渡，K療法治療其它腫瘤要像骨肉瘤一樣，擁有專屬與K因子配套的穩定靶點。
“調整支援方案。”楊平最終開口，“逐步減少人工肝支援，讓他的肝臟開始承擔代謝功能。同時，準備小劑量的免疫調節劑，不是攻擊，是敲打。我們要告訴那些腫瘤細胞：免疫系統還在盯著，別太囂張。給雙靶點載體的製備開最高優先順序，我們要和時間搶跑。”
“這像是在走鋼絲上再加一個平衡木。”宋子墨說。
“所以我們得更小心。”楊平轉身，對李醫生說，“從今天起，沈先生的每一項生命體徵、每一毫升血液生化、甚至每一次情緒波動，都要記錄，實時同步到分析平臺。他的身體，現在是我們和腫瘤學習競賽的主戰場。”
同日，上午十點，帝都某個大型會議中心。
吳昌德的“開放腫瘤靶向治療平臺”啟動釋出會，規模遠超預期。能容納五百人的大廳座無虛席，走廊和後排都站滿了人。除了科研人員和藥企代表，還有許多投資機構、媒體。
講臺上，吳昌德背後的巨幅螢幕展示著平臺LOGO：一個由無數彩色模組拼接而成的DNA雙螺旋，下方寫著“開放、協作、進化”。
“……我們相信，腫瘤治療的未來不屬於任何一家公司、任何一個實驗室，而屬於全人類共有的知識生態。”吳昌德的聲音透過優質的音響系統傳遍會場，沉穩有力，“因此，我們今天正式向全球研究機構免費開放基石1.0模組庫。它包含十二種經過驗證的病毒載體基礎骨架、九類促凋亡/免疫啟用基因元件、以及覆蓋三百二十種常見腫瘤標誌物的識別模組資料庫。”
臺下響起掌聲，夾雜著低低的議論。免費開放核心工具，這在國內乃至全球的生物醫藥界都極為罕見。
“當然，開放不等於無序。”吳昌德話鋒一轉，“所有使用基石模組進行的研究，其臨床前資料必須按要求回傳至平臺知識庫，經過獨立委員會稽核後，將作為最佳化下一代模組的依據。而基於平臺開發的最終療法，其智慧財產權歸屬開發者，可進行商業化。我們平臺運營方，僅收取象徵性的年度維護費。”
一位知名財經記者舉手提問：“吳教授，您的平臺和銳行公司的K療法，是競爭關係嗎？您如何看待他們的技術路線？”
問題很尖銳，全場安靜下來。
吳昌德笑了笑，神情坦誠：“首先，我們由衷敬佩楊平教授團隊和銳行公司的開拓性工作。他們像孤勇的先鋒，在黑暗中劈開了第一條路，證明瞭這條技術路徑的可行性。沒有他們的成功，就不會有我們今天站在這裡討論平臺和生態。”
他停頓一下，語氣變得懇切：“但先鋒走過的路往往崎嶇艱險，成本高昂。我們的目標，是把這條小路拓寬、夯實、裝上路燈，讓更多的研究者、更多的藥企能夠安全、高效地走上來，去探索更多的分支，治療更多的疾病。所以，我們不是競爭者，是修路人和生態建設者。事實上，我們平臺的所有基石模組，都嚴格避開了銳行已申請專利的核心序列，並在設計邏輯上做了根本性差異化。我們期待的是百花齊放，而非一枝獨秀。”
回答滴水不漏，既表達了尊重，又劃清了界限，更描繪了誘人的願景。
釋出會後的小型簽約儀式上，三家國內頭部藥企與平臺簽署了戰略合作協議，一些中小企業也紛紛加入，畢竟可以獲得這個計劃的大量資金和技術援助。
吳昌德應付著各方祝賀，目光卻不時瞥向手機。螢幕上有一條簡短的資訊，來自一個海外號碼：“第一步很漂亮。歐洲方面可以開始接觸了。”
他按熄螢幕，笑容不變。
……
同日下午，瑞士日內瓦，世界衛生組織（WHO）大樓附近的一家咖啡館。
莉莉安·溫莎坐在靠窗的位置，對面是德國藥品監管機構的代表卡爾·施密特，兩人面前擺著幾乎未動的咖啡。
“臨時指導原則出臺了，但真正的考驗才剛剛開始。”卡爾攪拌著咖啡，“法蘭克福映象中心的技術方案我們初審了，安全等級是夠了，但資料分級訪問許可權的界定非常模糊。什麼叫‘臨床決策必需的最小範圍’？誰來判斷？聯合監督委員會裡，中方人員能否接觸到歐洲患者的完整基因組資料？這些都是火藥桶。”
“所以需要細則，更需要信任。”莉莉安說，“卡爾，你稽核藥品二十年，見過資料完全不出國境的全球多中心臨床試驗嗎？”
“沒有，但以往資料是流向美國或瑞士，在框架內。”
“你的意思是，流向中國，就在框架外了？”莉莉安直視他，“還是說我們內心深處依然沒有準備好接受一個非西方的技術主導者？”
卡爾沒有回答，看向窗外。
“我收到一份分析報告。”莉莉安從包裡拿出一個平板，推過去，
“如果因為資料問題，K療法在歐洲的全面批准延遲六個月，根據模型推算，將至少有八百到一千名符合條件的晚期患者失去治療機會，其中約三分之一本有可能獲得長期生存。這些不是數字，卡爾，是八百到一千個家庭。”
卡爾看著螢幕上簡潔的柱狀圖和病例模擬畫像，手指收緊。
“我不是在情感綁架。”莉莉安語氣放緩，“我是在陳述一個監管者常常不得不面對的殘酷算術：絕對安全是理想，但在理想達成之前，生命正在流逝。我們需要在理想與現實之間，找到一個儘可能好的平衡點。”
“你建議怎麼平衡？”
“加速推進細則制定，但同步啟動一個‘同情使用’擴大計劃。”莉莉安早有準備，“在最終獲批不受限制的臨床試驗及後續的上市去前，允許經過嚴格篩選的、無其他選擇的終末期患者，在完全知情同意和嚴密監測下使用K療法。資料同樣納入監管框架，這樣既收集了歐洲人群的真實世界資料，又救了人。風險可控，倫理上也能站得住腳。”
卡爾沉思良久：“這需要EMA和各國衛生部門的高度協調，還需要治療提供方銳行做出嚴肅承諾，承擔所有額外監測成本。”
“黃佳才先生昨天已經向我口頭承諾，願意承擔。”莉莉安說，“他們甚至提議由他們出資，與歐洲頂級醫院合作，建立一支專門負責同情使用病例監測和應急反應的醫療團隊，姿態已經做足了。”
卡爾終於端起咖啡喝了一口，已經涼了，“莉莉安，有時候我覺得，你比我們更像一個政治家。”
“我只是一個不想再看到病房裡那些眼神的女人。”莉莉安望向遠處WHO大樓上飄揚的旗幟，“健康是一項基本人權，當技術已經觸手可及時，任何阻礙它抵達需要者的壁壘，無論是法律的、經濟的還是觀唸的，都值得我們拼盡全力去鬆動。”
“有時候我越來越感覺我們的虛偽，也越來越感到東方人的真誠，卡爾，恕我直言，如果K療法是美國技術，恐怕你們不會如此所謂的謹慎，一定會開啟綠燈，所以其實阻礙一切的障礙不是安全，安全不過是虛偽的藉口，障礙是偏見！是嗎？”
莉莉安冷笑一聲。
卡爾的臉瞬間變紅，他不得不承認，莉莉安說得是對的。
“不是這樣的……溫莎女士！”卡爾當然不會承認。
莉莉安再次發出冷笑：“你們撒謊已經成為習慣，雙標已經成為習慣，就像節能減排一樣，你們所謂的環保不過打壓別人的工具而已，而中國人確實真正在做這件事情，有時候我很討厭我們自己，什麼時候變成這樣了，需要依靠謊言、偏見與封閉來維護自己所謂的門檻。”
“哦，溫莎女士……”
“不用說了，這只是我們的私人談話而已，你知道我在說實話，但是卻無法承認，我們真的已經步履蹣跚了嗎？”
……
夜晚，南都三博研究所，燈火通明。
楊平沒有參加任何關於吳昌德釋出會的討論，他甚至沒時間看新聞。他和陳永年院士團隊正在進行一場跨時空的聯合攻關。
視訊會議系統連線著南都和帝都。陳院士那邊，實驗室裡七八個螢幕顯示著不同血清型腺病毒載體的基因圖譜和親和力模擬資料。楊平這邊，大螢幕上則是沈國華實時更新的腫瘤單細胞測序結果和免疫狀態分析。
楊平很清楚，即使現在這種探索是權宜之計，但是他的直覺告訴他，他可以在探索者找到胰腺癌與K因子配套的穩定靶點，甚至有可能找到另一種K因子。
“紫藍色細胞群，受體B的上調非常一致，可以作為第二個靶點。”陳院士指著資料，“我們庫存的35型載體，其天然纖維蛋白對B受體有中等親和力，可以透過基因改造將親和力提高五十倍以上，同時保持對A受體的基礎識別能力。”
“但雙靶點驗證鎖的邏輯電路必須萬無一失。”楊平盯著基因迴路設計圖，“與門設計必須精準，只有A和B同時高表達，才啟動K因子。任何一個單獨高表達，尤其是隻有B高表達，都可能誤傷正常組織。”
“我們設計了三級驗證步驟。”陳院士調出細節，“第一級，載體結合；第二級，細胞內吞後的內環境訊號識別；第三級，微型基因電路在細胞核內的最終投票。只有三級全部透過，K因子才會表達。理論上，誤傷機率可以降到千萬分之一以下。”
“理論上！”楊平重複這三個字，“沈國華的身體，等不起理論上的失誤。我們需要動物實驗的急效驗證，但時間……”
“用人源化小鼠模型。”陸小路的聲音插了進來，他剛剛結束另一項分析，“將沈先生治療前採集的腫瘤細胞冷藏樣本移植到免疫缺陷小鼠體內，構建個性化小鼠模型。同時，將小鼠的肝臟部分人源化，模擬他的肝功能狀態。這樣測試新載體，雖然不能完全替代人體，但能在最大程度上預測安全性和有效性。”
“這個模型構建週期？”
“最快七十二小時。”陸小路說，“我們實驗室有成熟流程，可以並行操作。”
楊平看向陳院士，陳院士點頭：“雙靶點載體的製備和純化，我們這邊加急，六十小時內可以完成實驗室級產品，夠動物實驗和一次人體治療。”
“那就啟動。”楊平拍板，“陸教授負責動物模型，陳院士負責載體，我們這邊負責所有測試銜接和預案准備。七十二小時後，根據動物實驗結果，決定是否以及何時對沈先生進行第二次治療。”
任務分解下去，實驗室再次進入高速運轉狀態。所有人都明白，這不僅僅是在救沈國華一個人，更是在驗證一條應對腫瘤適應性抵抗的全新技術路徑，其意義可能比K療法本身更深遠。
宋子墨走到楊平身邊，低聲道：“吳昌德今天的釋出會，陣勢很大。開源、生態、龐大的基金支援，這幾個片語合在一起，吸引力很強。”
楊平的目光沒有離開螢幕上的基因圖譜：“別被輿論幹擾，我們唯一的敵人是病魔，其他都不值一提。”
“我是擔心……”宋子墨想提醒楊平。
楊平收回目光：“載體病毒、K因子、靶點，這三者結合在一起看起來簡單，但是要真的做成沒有他們想像的容易，要是能夠做出來早就做出來了，不用等著加入我們的普惠計劃，載體病毒好弄，K因子目前是唯一的，而他們所謂的靶點其實根本不是我們概念上的靶點，只有載體和沒用的靶點，缺少最重要的K因子，他們以為我們……”
他們以為我們的這些資料是一年時間搞出來的，所以他們也能，可是他們不知道，這些資料的獲得真的要展開正常時間，只要要十年才能獲得。
當然，這些話楊平沒有說出來，所以宋子墨才這麼擔心。
……
四十八小時後。
沈國華的個性化人源化小鼠模型實驗艙內。
二十隻小鼠，分為四組：對照組、單靶點A載體組、單靶點B載體組、雙靶點A/B載體組。注射載體後二十四小時。
單靶點A組：腫瘤生長抑制率35%，但部分小鼠出現輕微肝酶升高，因為攻擊了低表達A受體的正常肝細胞。
單靶點B組：腫瘤生長抑制率僅15%，無明顯毒性，因為B受體在腫瘤上表達尚不充分。
雙靶點A/B組：腫瘤生長抑制率68%！且無明顯肝、腎毒性跡象！病理切片顯示，腫瘤細胞大量凋亡，而那部分紫藍色的適應性抵抗細胞，被大量清除。
“成功了！”陸小路實驗室的年輕研究員忍不住低呼。
但楊平、陸小路和影片連線中的陳院士臉上沒有笑容。
“抑制率68%，很好，但還有32%的腫瘤細胞存活。”楊平盯著資料，“分析存活細胞的特性。”
更深入的分析很快出來：存活下來的腫瘤細胞，出現了第三種演化路徑——它們同時下調了A和B受體，轉而高表達了一種非常罕見的受體C，並且進入了某種代謝休眠狀態，對當前的免疫攻擊不敏感。
“又逃掉了。”宋子墨感到一陣寒意，“就像打地鼠，敲下去一個，從另一個洞裡冒出來，而且這次更狡猾，躲起來了。”
“這才是腫瘤。”楊平的語氣反而平靜下來，“如果它那麼容易就被徹底消滅，就不會成為醫學難題了。我們這次雙靶點攻擊，打掉了它主力部隊和第一次變異部隊，但它的參謀部腫瘤幹細胞或高度異質性細胞已經策劃了第二次撤退和潛伏方案，腫瘤細胞有他自己的生存方法。”
“那我們怎麼辦？再設計針對C受體的三靶點載體？”唐順問。
“來不及，而且可能陷入無窮無盡的追逐。”楊平搖頭，“我們需要換思路，不能只靠外部輸入的特異性殺手，必須最大限度地啟用和武裝患者自身的免疫系統，讓它能持續監視、識別不斷變異的腫瘤細胞。這就是我們一直準備的免疫喚醒強化方案。”
他調出一份早就準備好的計劃書：“在雙靶點載體治療的同時，配合使用低劑量、時序給藥的免疫調節劑組合。目的不是直接殺傷，而是：解除腫瘤微環境的免疫抑制，破掉PD-L1之類的防禦；訓練體內的T細胞等免疫細胞，提高它們識別新抗原腫瘤變異產生的新蛋白）的能力；改變腫瘤賴以生存的區域性代謝環境，讓那些休眠的細胞不好過。”
“這像是……在打一場聯合戰役。”徐志良比喻，“雙靶點載體是……精準空襲，消滅已知主力；免疫調節是……地面部隊清剿和佔領，建立長期防禦，對付散兵遊勇和新冒出來的敵人。”
“比喻得好。”楊平點頭，“沈先生的身體，現在就是整個戰場。我們之前的治療，是空襲。現在，要派地面部隊進去了。風險在於免疫調節可能引發自身免疫反應或過度炎症，必須精確控制劑量和時機。”
他看向李超醫生：“以沈先生目前的肝功能和整體狀態，評估這套聯合方案的風險等級。”
李超醫生已經研究了很久方案：“風險很高，但可控，前提是我們的監測必須實時精準。”
“患者和家屬的意願？”
“周女士說，她丈夫清醒時反覆說：繼續向前走，別回頭。”
楊平閉上眼睛，兩秒鐘後睜開，目光堅定：“啟動聯合治療方案。”