關於衰老的一些理論觀點
關於衰老的一些理論觀點
（一）體細胞突變學說
（二）自由基學說（國際學術界公認）
衰老的自由基學說是DenhamHarman在1956年提出的，認為衰老過程中的退行性變化是由於細胞正常代謝過程中產生的自由基的有害作用造成的。生物體的衰老過程是機體的組織細胞不斷產生的自由基積累結果，自由基可以引起DNA損傷從而導致突變，誘發腫瘤形成。自由基是正常代謝的中間產物，其反應能力很強，可使細胞中的多種物質發生氧化，損害生物膜。還能夠使蛋白質、核酸等大分子交聯，影響其正常功能。自由基學說
支持該學說的證據主要來自一些體內和體外實驗。包括種間比較、飲食限制、與年齡相關的氧化壓力現象測定、給予動物抗氧化飲食和藥物處理；體外實驗主要包括對體外二倍體成纖維細胞氧壓力與代謝作用的觀察、氧壓力與倍增能力及抗氧化劑對細胞壽命的影響等。該學說的觀點可以對一些實驗現象加以解釋如：自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長細胞和動物的壽命。體內自由基防禦能力隨年齡的增長而減弱。脊椎動物壽命長的，體內的氧自由基產率低。但是，自由基學說尚未提出自由基氧化反應及其產物是引發衰老直接原因的實驗依據，也沒有說明什麼因子導致老年人自由基清除能力下降，為什麼轉化細胞可以不衰老，生殖細胞何以能世代相傳維持種系存在這些問題。而且，自由基是新陳代謝的次級產物，不大可能是衰老的原發性原因。
（三）生物分子自然交聯學說
（四）衰老的免疫學說
衰老的免疫學說可以分為兩種觀點：第一，免疫功能的衰老是造成機體衰老的原因；第二，自身免疫學說，認為與自身抗體有關的自身免疫在導致衰老的過程中起著決定性的作用。衰老並非是細胞死亡和脫落的被動過程，而是最為積極地自身破壞過程。從衰老的免疫學說可以看出免疫功能的強弱似乎與個體的壽命息息相關，迄今的研究表明機體在衰老的過程中確實伴有免疫功能的重要改變：1、個體水平伴隨衰老免疫功能改變的特點是對外源性抗原的免疫應答降低，而對自身抗原免疫應答增強。據Whittingham報告，用抗原免疫後，老年人抗體效價比年輕人呈現有意義下降。此外隨衰老自身抗體的檢出率升高。細胞免疫也隨增齡而降低。2、器官、組織水平人類的胸腺出生後隨著年齡的增長逐漸變大，13-14歲時達到頂峰，之後開始萎縮，功能退化，25歲以後明顯縮小。新生動物切除胸腺後即喪失免疫功能，年輕動物切除胸腺後，免疫功能逐漸衰退，抗體形成及移植物抗宿主反應下降。3、細胞、分子水平老年動物和人的T細胞功能下降，數量也減少。隨年齡的增長，機體對有絲分裂原刀豆蛋白A（conA）、植物血凝素（PHA）及抗CD3抗體的增殖反應能力下降。這是衰老的免疫學特徵之一。伴隨老化，細胞因子的分泌有明顯的改變。在T細胞的增殖中IL-2的產生和IL-2受體的出現是很重要的，老年人IL-2產生減少，IL-2受體，特別是高親和性受體的出現亦減少。自身免疫觀點認為免疫系統任何水平上的失控都可以導致自身免疫反應的過高表達，也從而表現出許多衰老加速的證據。免疫系統控制衰老也有許多相反的證據。小鼠中有一種長命的近交品系―C57BL/6，它的抗核抗體的比例及胸腺細胞毒抗體的含量相對較高，但未顯示較高程度的免疫病理損傷。裸鼠是一種先天性無胸腺無毛綜合症的小鼠，其T細胞免疫功能極度缺乏，以至於可以接受同種異體甚至異種移植物，這種小鼠如果飼養在普通條件下可致早期死亡，但是在無菌條件下飼養其壽命不低於正常鼠。如果在通常的飼養條件下切除新生小鼠的胸腺，死於3月齡左右，若將其置於無菌的環境中，大多數可以活得更長久。可見免疫系統雖然對生存期可以產生影響，但並非決定因素。免疫學說將免疫系統說成是衰老的領步者及根本原因所在，然而至今尚無明顯的理由說明免疫系統隨齡退化的原因，免疫系統的增齡改變也均是衰老導致的多種效應的表現，應該視為整體衰老的一部分，而不是衰老的始動原因。
（五）端粒學說
端粒學說由Olovnikov提出，認為細胞在每次分裂過程中都會由於DNA聚合酶功能障礙而不能完全複製它們的染色體，因此最後複製DNA序列可能會丟失，最終造成細胞衰老死亡。端粒是真核生物染色體末端由許多簡單重複序列和相關蛋白組成的複合結構，具有維持染色體結構完整性和解決其末端複製難題的作用。端粒酶是一種逆轉錄酶，由RNA和蛋白質組成，是以自身RNA為模板，合成端粒重複序列，加到新合成DNA鏈末端。在人體內端粒酶出現在大多數的胚胎組織、生殖細胞、炎性細胞、更新組織的增生細胞以及腫瘤細胞中。正因如此，細胞每有絲分裂一次，就有一段端粒序列丟失，當端粒長度縮短到一定程度，會使細胞停止分裂，導致衰老與死亡。大量實驗說明端粒、端粒酶活性與細胞衰老及永生有著一定的聯繫。第一個提供衰老細胞中端粒縮短的直接證據是來自對體外培養成纖維細胞的觀察，通過對不同年齡供體成纖維細胞端粒長度與年齡及有絲分裂能力的關係觀察到隨著增齡，端粒的長度逐漸變短，有絲分裂的能力明顯漸漸變弱；Hastie發現結腸端粒限制性片段的長度隨供體年齡增加逐漸縮短，平均每年丟失33bp的重複序列；植物中不完整的染色體在受精作用中得以修復，而不能在已經分化的組織中修復，這在較為高等的真核生物中也證實了體細胞中端粒酶的活性受抑制；精子的端粒要比體細胞長，體細胞缺失端粒酶活性就會逐漸衰老，而生殖細胞系的端粒卻可以維持其長度；轉化細胞能夠通過端粒酶的活性完全複製端粒以得永生。端粒學說
但是許多問題用端粒學說還不能解釋。體細胞端粒長度與有絲分裂能力呈正比，這一點實驗已經證實了，而不同的體細胞其有絲分裂能力是不盡相同的，胃腸黏膜細胞的分裂增殖速度就比較快，神經細胞分裂的速度就比較慢。曾有人就不同年齡供體角膜內皮細胞的端粒長度進行研究發現角膜內皮細胞內端粒長度長期維持在一個較高的水平，而端粒酶卻不表達。另外，Kippling發現，鼠的端粒比人類長近5-10倍，壽命卻比人類短的多。這些都提示體細胞端粒長度與個體的壽命及不同組織器官的預期壽命並非一致。生殖細胞的端粒酶活性長期維持較高的水平卻不會象腫瘤那樣無限制分裂繁殖；端粒長度由端粒酶控制，那何種因素控制端粒酶呢？生殖細胞內端粒酶活性較高，為什麼體細胞中沒有較高的端粒酶活性。看來端粒的長度縮短是衰老的原因還是結果尚需進一步研究。
（六）線粒體理論（MitochondrialTheory）
Wallace在1999年提出線粒體DNA（mtDNA）的突變會隨年齡積累，這也是造成細胞衰老的重要因素。之後，有許多文獻都反應了這點。研究中發現，細胞年齡的增長與細胞中細胞色素C氧化酶（cytochromecoxidase，COX，一種和細胞呼吸直接相關的蛋白）缺陷正相關，而這是由mtDNA突變導致的，它們在人類肌肉細胞、腦細胞、腸細胞等的存在均有報道。若細胞中的mtDNA突變達到較高水平，即能阻礙細胞ATP生產、生物能量的供應。
（七）蛋白質改變理論與廢料積累理論（AlteredProteinsTheoryandWasteAccumulationTheory）
生命過程中，蛋白質的新陳代謝是必不可少的。為了保護細胞的正常功能，新生蛋白質的同時會去除損壞或多餘的蛋白質，這是顯而易見的。諸多醫學領域的研究已經發現，蛋白質的代謝能力會隨著年齡推移而下降，其中還包括一系列老年疾病，如白內障、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在2002年發佈了“蛋白酶、蛋白質的活性隨著年齡增長而功能下降”的證據。之後在2003年，Soti和Csermely也發現了分子伴侶蛋白與衰老的關係，即分子伴侶蛋白會因為人體進入衰老而活性降低，或者反過來說，因為分子伴侶蛋白活性降低，所以人體進入衰老。隨後，Terman和Brunk進一步認為，它們僅是細胞廢料中的一部分，更廣的視角應在於細胞的“垃圾處理”過程。
（八）衰老網絡理論（NetworkTheoriesofAging）
通過以上理論，我們已經可以看到細胞衰老存在多種複雜的機制。在實踐中，大多數的研究仍主要集中在單一的機制上。這顯然限制了對衰老過程的觀察。所以，Kirkwood等人提出衰老網絡理論，認為多種生命機制和細胞病變共同造成了衰老，它們之間有相互協同的作用，網絡理論著重研究它們之間的作用。比如：mtDNA突變隨年齡逐漸積累，導致ATP含量逐步下降同時活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）增多。這也使得細胞內蛋白質應激損耗，並且積累廢料。這些損耗可以由增殖活躍的組織細胞通過有絲分裂進行稀釋，但同時活躍的DNA複製也使得體細胞突變與端粒侵蝕頻率增高。
這種網絡觀察法的優勢是能涵蓋各種細胞衰老的機制，而且也適用於不同的物種之間的差異，或特定類型的分子損傷。
衰老是為了避開癌症？
以上理論雖然都能解釋衰老是細胞內外損傷造成的結果，但它們還無法繞開另一個問題，即細胞自我凋亡或自噬。不同於細胞壞死，在一般情況下，組織中的細胞能夠被生物信號誘導主動進入細胞凋亡程序。事實上，年老的器官細胞裡，凋亡水平同樣是增加的，這又是為什麼？
不少研究認為，它們也是由於更長久的細胞損傷積累導致的。但更可能的解釋是，細胞凋亡反映的是一種保護機制。這個重要的問題涉及到細胞對損傷的反應。在某些情況下，特別是增殖型組織的幹細胞，如骨髓和腸上皮細胞等，受損的細胞將構成明顯的腫瘤威脅。這大概是為什麼這樣的細胞往往會通過啟動細胞凋亡來應對DNA損傷的響應。如果這樣解釋的話，衰老就能看做是一種對癌症的保護機制，而不是衰老導致癌症。其中的因果箭頭將被顛倒。
生命在衰老和癌症之間做出權衡，即表現為刪除和維護受損的細胞之間的平衡。對此，Tyner等人在2002年發表的研究中，採用了p53突變型小鼠。這種基因突變的小鼠被大大降低了癌症發病率。但同時，他們也表現出更快的衰老，包括肝、腎、脾、****等各種組織細胞的衰老加速，同時也有皮膚的厚度、毛髮生長速度、傷口癒合速度等表型的下降。